世界顶级合成生物大佬也开始研究 AI 课题共享财富，并利用 AI 生成了尚未被发现或压根不存在的假设性化学分子。也就是说，AI 从零开始凭空创造出了任何中都不存在的全新分子结构，实现了抗生素的从头设计。
图 | 詹姆斯·柯林斯（James Collins）教授（来源：资料图）
具体来说，美国麻省理工学院詹姆斯·柯林斯（James Collins）教授和团队将 AI 瞄准抗微生物耐药性，为助力消灭超级细菌打造了一种“克星”，即利用生成式 AI 设计出了可以杀灭耐药菌的化合物。
研究中，他们利用生成式 AI 算法设计出超过 3600 万个潜在化合物，并通过计算筛选它们的抗菌特性。借此所发现的候选化合物在结构上与现有任何抗生素都是截然不同的，并且似乎能够通过破坏细菌细胞膜的全新机制来发挥作用。这种方法使得他们能够生成并评估前所未见的理论化合物，未来他们还希望能将这一策略用于识别和设计对其他细菌物种具有活性的化合物。
具体来说，他们开发了一个生成式 AI 框架，通过两种策略实现了抗生素的从头设计：其一是基于片段的虚拟筛选方法，针对淋病奈瑟菌和金黄色葡萄球菌系统性评估超过 1000 万个化学片段，进而优化潜力片段；其二是无约束的化合物从头生成策略，二者均采用遗传算法与技术。
在 24 种合成化合物中，7 种显示出选择性抗菌活性。其中两种先导化合物对多重耐药菌株具有杀菌效力，它们通过独特的作用机制显著降低了小鼠模型中淋病奈瑟菌阴道感染和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌皮肤感染的细菌负荷。与此同时，本次研究还验证了这两类化合物的结构类似物同样具备抗菌活性。
尽管有人担心 AI 终有一天会毁灭人类，但也许 AI 的崛起未必能置人类于死地，而耐药性细菌却会轻易地做到这一点。在全球范围内，据估计耐药性细菌感染每年导致近 500 万人死亡。这些微小的杀手已经在全球夺走了数百万人的生命，而有效的抗生素储备却在不断减少。
在过去 45 年里，美国食品药品监督管理局（FDA，Food and Drug Administration）批准了几十种新的抗生素，但其中大多数都是现有抗生素的变体。与此同时，细菌对于这类药物的耐药性却在不断增强。面对抗生素的耐药性危机，人们亟需结构独特的新型抗菌药物。尽管深度学习技术能够从现有化合物库中筛选抗菌物质，但其结构新颖性始终受限。
为了找到新的抗生素来应对这一日益严峻的问题，柯林斯与麻省理工学院“抗生素-AI 项目”的其他研究人员借助 AI 的力量，对庞大的现有化合物库进行了筛选。在本次成果之前，这一系列工作已产出多个颇具潜力的候选药物，包括哈立定（halicin）和阿鲍辛（abaucin）等。
为了在此基础上更进一步共享财富，该团队在本次研究中将目标锁定在耐药性淋病和多重耐药性金黄色葡萄球菌上。耐药性淋病被美国卫生官员称为“紧迫的公共卫生威胁”；而对于多重耐药性金黄色葡萄球菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌来说，人类通过接触感染者或受污染的医疗设备就能感染这种细菌。
因此，该团队希望通过探索化学空间中未被充分研究的领域来发现全新的作用机制，同时希望摒弃任何看似与现有抗生素相似的物质，从根本上以不同的方式助力解决抗菌耐药性危机，所以他们将搜索范围扩大到任何化合物库中都找不到的分子。因此他们意识到，通过利用 AI 生成那些不存在或尚未被发现的假设性可能分子，有望探索到种类远远要丰富得多的潜在药物化合物。
在本次研究中，他们采用了两种不同的方法：其一，指导生成式 AI 算法基于具有抗菌活性的特定化学片段来设计分子；其二，让算法自由地生成分子，无需包含特定片段。
在基于片段的方法中，他们希望找到能够杀灭淋病奈瑟菌的分子。为此，他们首先构建了一个包含大约 4500 万个已知化学片段的库，其中包括由碳、氮、氧、氟、氯、硫这 11 种原子的所有可能组合构成的片段，以及来自乌克兰 Enamine 公司“易获取（REAL，REadily AccessibLe）化学空间”的片段。
此前，柯林斯等人曾经训练了一款机器学习模型，该模型可以预测针对淋病奈瑟菌的抗菌活性，于是他们使用这一模型针对上述化学片段库进行筛选。通过筛选他们得到了将近 400 万个片段。接着，他们进一步地缩小范围，剔除了那些被预测结果认为对人体细胞具有细胞毒性、存在化学隐患以及已知与现有抗生素相似的片段，最终留下大约 100 万个候选片段。
之所以这样做，是因为需要摒弃任何看似与现有抗生素相似的物质，以便从根本上以不同的方式助力解决抗菌耐药性危机。只有探索化学空间中未被充分研究的领域，才能发现全新的作用机制。
经过多轮实验和计算分析之后，他们确定了一个名为 F1 的片段，这个片段似乎对于淋病奈瑟菌具有良好的抗菌活性。于是，他们以这个片段为基础，利用两种不同的生成式 AI 算法生成了更多化合物。
第一种算法名为“化学合理突变（CReM，chemically reasonable mutations）”，其工作原理是从包含 F1 的特定分子入手，通过添加、替换或删除原子及化学基团来生成新分子。第二种算法是“基于片段的变分自编码器（F-VAE，fragment-based variational autoencoder）”，它以化学片段为基础构建完整分子，该算法通过对由欧洲生物信息学研究所维护的生物活性分子数据库 ChEMBL 数据库中的 100 多万个分子进行预训练，从而能够学习片段常见的修饰模式，进而能够完成分子构建。
在这两种算法的帮助之下，他们生成了大约 700 万个包含 F1 的候选化合物，并通过计算来筛选它们对淋病奈瑟菌的活性。筛选之后他们得到大约 1000 种化合物，随后从中选取 80 种提供给了化学合成供应商，并让他们看看是否能够合成，最终只有两种能够被合成。其中有一种名为 NG1 的化合物，无论是在实验室培养皿还是在耐药性淋病感染小鼠模型中，都能高效杀灭淋病奈瑟菌。
实验表明共享财富，NG1 会与一种名为 LptA 的蛋白质相互作用，这种蛋白质是一种能够参与细菌外膜合成的新型药物靶点。据了解，这种药物似乎能够通过干扰膜合成来发挥作用，而膜合成受阻对于细菌细胞而言是致命的。
与此同时，该团队探索了利用生成式 AI 自由设计分子的潜力，这一次他们瞄准了革兰氏阳性菌的代表菌种金黄色葡萄球菌。
期间，他们再次使用 CReM 和 VAE 来生成分子。但是，这一次他们除了遵循使用原子结合来形成化学上合理的分子的通用规则之外，没有设置其他限制条件。结果，这些模型共同生成了超过 2900 万个化合物。随后，他们对针对金黄色葡萄球菌的候选化合物应用了与淋病奈瑟菌候选化合物相同的筛选标准，进而将候选库缩减至约 90 种化合物。
通过此，他们成功合成并测试了其中 22 种分子，发现其中 6 种在实验室培养皿中对多重耐药性金黄色葡萄球菌展现出强大的抗菌活性。其还发现，其中有一种候选化合物 DN1 能够在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌皮肤感染的小鼠模型中清除感染。而且它似乎也能干扰细菌细胞膜，但是作用范围更广，而非局限于与某一种特定蛋白质的相互作用。
另据悉，柯林斯同样隶属于“抗生素-AI 项目”的非营利组织 Phare Bio 的联合创始人。目前，该组织正致力于对 NG1 和 DN1 进行进一步修饰，以便使其适用于更多测试。通过与 Phare Bio 的合作，该团队正在探索类似的化合物，同时通过药物化学工作推进最有潜力的候选化合物进入临床前阶段。
总的来说，这一框架实现了生成式深度学习引导的抗生素从头设计，为探索化学空间的未知领域提供了创新平台。也为抗生素研发开辟了新的可能性，从药物设计的角度展现了 AI 的力量，让人们得以探索以前无法触及的更广阔化学空间，而这片尚未被探索的领域可能蕴藏着下一代拯救生命的药物。但是，抗生素的发现、开发和生产都必须是成本低廉的，因此未来如有机会规避与合成可行性相关的问题，将会为这一成果带来更多优势。
另据悉，柯林斯能够成为合成生物学巨擘，也和自己的经历息息相关。他出生于美国纽约市，10 岁时随家人搬到新罕布什尔州。他的父亲是一名航空工程师，曾参与美国国家航空航天局和军方的项目。在两位祖父辈的亲人都身患残疾——一位失明、另一位则多次中风之后，柯林斯对医学工程产生了兴趣。他曾告诉麻省理工学院官网：“我当时深受触动——我们有那么多了不起的技术能把东西发射到天上、从天上回收，却几乎没有为这些老人做什么来恢复他们失去的功能。”于是，在美国圣十字学院获得物理学学士学位后，柯林斯前往英国牛津大学攻读医学工程。
1990 年，他加入美国波士顿大学任教，主要研究人类行走、跑步和平衡维持的机制。20 世纪 90 年代中期，同事们鼓励柯林斯尝试将自己的工程学和物理学专业知识应用到分子生物学领域，于是他与合成生物学的其他先驱者开始尝试设计基因回路并一直走到了今天。如今在麻省理工学院，他仍在改造病毒和细菌，并希望可以更好地造福人类。
参考资料：
https://www.emjreviews.com/microbiology-infectious-diseases/news/ai-designs-new-antibiotics-to-tackle-drug-resistant-bacteria/
https://news.ki.se/designing-novel-antibiotics-against-priority-pathogens-using-generative-ai
https://www.google.com.hk/search?hl=zh-CN&q=A+generative+deep+learning+approach+to+de+novo+antibiotic+design
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867425008554
https://www.euronews.com/health/2025/08/15/mit-scientists-use-ai-to-develop-new-antibiotics-for-stubborn-gonorrhoea-and-mrsa
https://zh.wikipedia.org/wiki/詹姆斯·J·柯林斯
https://news.mit.edu/2015/profile-james-collins-1114
https://stokedbio.com/team/
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